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LA MALATTIA DI CHARCOT-MARIE-TOOTH (CMT)

Definizione
La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è una polineuropatia sensitivo-motoria dovuta all'alterazione dei geni, alcuni dei quali ancora non noti, responsabili della formazione e/o della funzionalità dell'assone o della mielina, costituenti dei nervi.

Esordio
Nella maggior parte dei casi la malattia inizia nella prima o nella seconda decade: pertanto, essendo l'organismo in accrescimento, si vengono a determinare deformità articolari a carico dei piedi (varo-supinato), delle ginocchia (recurvato), delle anche e della colonna vertebrale (iperlordosi lombare, cifoscoliosi), che col tempo sono causa di dolore.

Vi sono anche forme a presentazione lieve, con diagnosi in età adulta. Alcune persone riferiscono che le loro prestazioni motorie, a scuola in educazione fisica o nello sport, erano scarse rispetto ai coetanei, e che erano accusati di essere pigri.

Epidemiologia
La CMT ha una frequenza di 1 caso ogni 2500 persone e pertanto è una delle più frequenti malattie neurologiche ereditarie.

Quadro clinico
Una caratteristica di questa malattia è di avere gravità variabile non solo tra famiglie differenti, ma anche all’interno di una stessa famiglia e persino tra gemelli identici: pertanto si riscontrano casi lievissimi, in cui l’unica alterazione è il piede cavo e casi, fortunatamente rari, in cui la capacità di camminare è persa o molto ridotta.

I primi sintomi sono: goffaggine nel cammino, tendenza ad inciampare per difficoltà alla dorsiflessione del piede, crampi ai polpacci.

Con il passare del tempo l’indebolimento della dorsiflessione dei piedi si accentua e il paziente è costretto a sollevare le ginocchia più del normale, per evitare d’inciampare con la punta dei piedi: questo cammino, che ricorda quello del cavallo, è detto deambulazione steppante.

Vi può essere diffusione ai muscoli delle cosce, con conseguente scarso controllo del ginocchio e cadute, che possono portare alla decisione di utilizzare una sedia a rotelle.
Alle mani la malattia inizia più tardivamente e spesso l’indebolimento è talmente lieve che non determina un deficit funzionale.
I disturbi più frequentemente lamentati sono: difficoltà ad abbottonarsi e sbottonarsi, a usare chiusure lampo, a cucire, a scrivere calcando, a girare la chiave, a svitare tappi e coperchi di barattoli.
Questi problemi si accentuano con il freddo, che comporta anche sensazione molesta alle gambe, peggioramento dell’equilibrio e della sensibilità fine.

Il dolore non è un sintomo frequente e, a parte i crampi, non è dovuto alla neuropatia, ma alle sue conseguenze sull’apparato osteoarticolare (deformità dei piedi e delle ginocchia, artrosi, esiti di traumatismi).

L’indebolimento dei muscoli si accompagna al loro assottigliamento (atrofia muscolare).

Una deformità tipica, ma non esclusiva, della CMT è il piede cavo, presente nella maggioranza dei casi. Nel 10% dei casi è presente cifoscoliosi.

Esistono forme rarissime di CMT in cui s’indeboliscono anche i muscoli respiratori e quelli della fonazione, come pure forme in cui sono compromessi altri organi ed apparati (specie l’orecchio, con sordità neurosensoriale).

Ereditarietà
La CMT può essere ereditata come carattere autosomico dominante (modalità più frequente), autosomico recessivo (molto raramente) e legato al sesso (circa 10-15% dei casi).

Inoltre ci sono casi in cui la malattia è presente solo in un soggetto, mentre tutti gli altri membri della famiglia non presentano segni nè clinici nè elettromiografici, anche minimi, di neuropatia.
Questi "casi sporadici" possono essere:
1) primi mutanti, cioè i primi ad avere la mutazione che poi potranno trasmettere ai figli;
2) affetti da una forma recessiva;
3) affetti da una forma assonale dominante, in cui il genitore portatore della mutazione non ha ancora manifestato la malattia;
4) non avere la CMT, ma una neuropatia di altro tipo, acquisita o genetica

Diagnosi
L’esame più importante per fare diagnosi di CMT è l’elettromiografia di stimolo-derivazione, cioè l’elettroneurografia, che permette di misurare la velocità di conduzione nervosa (rallentata nelle forme demielinizzanti) e l’ampiezza del potenziale composto motorio e sensitivo (ridotta in tutte le forme).

Altri esami (biopsia nervosa, esame del liquor) possono essere necessari nei casi isolati (cioè senza familiarità), per escludere altre cause, eventualmente curabili, di neuropatia.

Analisi genetica
Le forme di CMT si distinguono in malattie che coinvolgono la mielina (cioè il rivestimento del nervo) che sono dette CMT1 e quelle che coinvolgono l’assone (il prolungamento del neurone motorio che prende contatto con il muscolo) che sono classificate come CMT2. Tali forme sono state in principio distinte in base ad un semplice criterio elettromiografico:
1. Forme demielinizzanti: quando la velocità di conduzione motoria (VCM) del nervo mediano (dal gomito al polso) è inferiore a 38 metri al secondo;
2. Forme assonali: quando la suddetta velocità è maggiore di 38 m/sec.

Nell'ultimo decennio i geni responsabili della maggior parte delle forme demielinizzanti sono stati identificati.
Essi codificano per componenti strutturali della mielina periferica o per sostanze importanti per lo sviluppo e la funzionalità delle cellule che formano la mielina (cellule di Schwann):
Poi l'identificazione dei loci (cioè della localizzazione di ciascun gene su un determinato cromosoma effettuata studiando famiglie con numerosi membri affetti in più generazioni) e dei geni responsabili di CMT ha permesso non solo di identificare numerosi sottotipi, ma ha anche messo in discussione i criteri su cui questa classificazione era basata, cioè sul tipo di trasmissione ereditaria e la differenziazione tra forme demielinizzanti e forme assonali in base alla VCM del nervo mediano.
Con l’avanzamento degli studi genetici all’interno di questa classificazione si sta progressivamente definendo l’origine eziologica dei numerosi sottotipi di CMT individuando i geni implicati e le specifiche mutazioni. Vetdi tabella sotto:

CMT DEMIELINIZZANTI

CMT ASSONALI

Forme dominanti

Forme dominanti CMT 2A2: MFN2; 1p36

Forma:Proteina; Locus

Forma: Proteina; Locus

CMT 1A: PMP-22; 17p12
CMT 1B: P0 protein; 1q23
CMT 1C: LITAF; 16p13
CMT 1D:     EGR2;             10q21
CMT 1E (Deafness)
PMP-22: 17p12
P0 protein: 1q23
CMT 1F: NEFL; 8p21
CMT1: FBLN5; 14q32
HNPP
PMP-22 (Deletion or Point); 17p12
KARS; 16q23
HMSN 3 (Dejerine-Sottas)
PMP-22; P0; 8q23; EGR2
Thermosensitive
PNS & CNS hypomyelin: SOX10; 22q13
Sensory PN + Hearing loss: GJB3; 1p34
Hypomyelination: ARHGEF10; 8p23

? CMT 2A1: KIF1B; 1p36
CMT 2B: RAB7; 3q21
CMT 2C: TRPV4; 12q24
CMT 2D: GARS; 7p14
CMT 2E: NEFL; 8p21
CMT 2F/ Distal HMN: HSPB1; 7q11
CMT 2G: 12q12
CMT 2I: P0; 1q22
CMT 2J: P0; 1q22
CMT 2K: GDAP1; 8q21
CMT 2L: HSPB8; 12q24
CMT 2M: DNM2; 19p13
CMT 2N: AARS; 16q22
CMT 2O: DYNC1H1; 14q32
CMT 2P: LRSAM1; 9q33
HMSN-Proximal: 3q13
HMSN 5 + Pyramidal signs: MFN2; 1p36
HMSN + Optic atrophy
HMSN + Deafness
P0
Connexin-31 (GJB3)
Eye ± Ear dysfunction
HMSN 6 + Visual loss: MFN2; 1p36
HSMN + Ulcero-mutilation
HSAN I
SPTLC1: 9q22
SPTLC2: 14q24
HSMN + Ataxia: IFRD1; 7q31
HMN 5B: BSCL2; 11q13
CFEOM3: TUBB3; 16q24

Forme recessive

Forme recessive

CMT 4A: GDAP1; 8q21
CMT 4B: MTMR2; 11q22
CMT 4B2: SBF2; 11p15
CMT 4C: SH3TC2 (KIAA1985); 5q32
CMT 4D (Lom): NDRG1; 8q24
CMT 4E: EGR2; 10q21
CMT 4F: Periaxin; 19q13
HMSN-Russe (4G): HK1; 10q22
CMT 4H: FGD4; 12q12
CMT 4J: FIG4; 6q21
HMSN 3 (Dejerine-Sottas)
P0; PMP-22; EGR2; Periaxin
HMSN + Juvenile glaucoma
Cataracts (CCFDN): CTDP1; 18qter
Cockayne's: 5
Congenital hypomyelinating
P0, PMP-22 & EGR-2
Farber lipogranulomatosis: ASAH; 8p22
CDG1a: PMM2; 16p13
Krabbe: GALC; 14q31
MLD: ARSA; 22q13
PMP-22 point mutations
Refsum's disease
Childhood: PHYH; 10pter-p11.2
Adolescent-Adult: PEX7; 6q22
Infant: PEX1; 7q21
PHARC: ABHD12; 20p11
HMSN + CNS: Heterogeneous

AR-CMT2A: Lamin A/C; 1q22
AR-CMT2B: MED25; 19q13.3
AR-CMT2 + Pyramidal signs (CMT 2H): 8q21.3

AR-CMT2 + Hoarseness (CMT 2K): GDAP1; 8q21
AR-CMT2, Severe & Early onset: NEFL; 8p21
AR-CMT2/Distal HMN: HSPB1; 7q11-q21
AR-CMT2 + Acrodystrophy: ATSV; 2q37
AR-CMT2: LRSAM1; 9q33
AR-CMT2, Early onset, Optic: MFN2; 1p36

Forme X linked

Forme X linked

1 (Males): Connexin-32 (GJB1); Xq13
Pyramidal signs

1 (& Females): Connexin-32 (GJB1); Xq13
2: Xp22.2
3: Xq26
4 (Cowchock): Xq24
5: PRPS1; Xq22
Sensory PN + Deafness: Xq23

Trattamento
Non essendo ancora disponibile una cura medica risolutiva, l'unica terapia in grado di migliorare le prestazioni funzionali (es. deambulazione, prensione) dei soggetti affetti da CMT è il trattamento riabilitativo.
Elementi fondamentali della riabilitazione della CMT sono le calzature (normali modificate dal tecnico ortopedico oppure su misura), i plantari e i tutori per stabilizzare la caviglia e impedire il ciondolamento del piede durante il cammino.
La fisioterapia è importante per prevenire le deformità articolari e per migliorare le prestazioni funzionali dopo l'adozione di calzature ed ortesi appropriate.
Il ricorso alla chirurgia ortopedica potrebbe essere utile sia per prevenire o correggere le deformità articolari sia per stabilizzare le articolazioni non più sostenute dalla muscolatura
Un sostegno psicologico è utile per permettere un percorso di aiuto e accettazione della malattia.